Cell Research:自閉癥的非人靈長類模型研究中取得新進展

自閉癥譜系障礙(ASD)兒童表現出社交障礙，刻板重復行為和興趣狹隘等行為學特征。流行病學研究表明，世界范圍內大約1%的兒童表現有ASD。大量基礎研究使用遺傳修飾小鼠深入分析ASD的病理學機制。然而，小鼠和人類在大腦結構和行為學特征上存在巨大差異，嚴重影響小鼠模型研究的臨床轉化價值。因此，有必要開發相應的ASD非人靈長類模型，促進基礎研究成果的臨床轉化。

SHANK3基因突變在ASD病人中出現頻率*高，是目前國際上公認的幾個ASD高發致病基因之一。中國科學院遺傳與發育生物學研究所張永清研究組、李曉江研究組，美國杜克大學醫學院教授姜永輝團隊和華中科技大學教授魯友明團隊，以及廣州元？生物科技有限公司密切合作，使用CRISPR/Cas9編輯技術在食蟹猴胚胎中打靶SHANK3基因，制備基因突變猴后代，*終獲得了三只帶有SHANK3基因突變的食蟹猴后代。SHANK3完全缺失導致一些突觸后電子致密區蛋白如GluN2B、PSD95和mGluR5顯著下調，以及Homer1b/c的異常亞細胞定位。在負責**認知功能和社交行為的大腦前額葉區域，研究人員發現突變猴的成熟神經元數目顯著降低，而星形膠質細胞顯著增加。突變猴的前額葉皮層神經元的樹突棘密度也顯著降低。由于SHANK3缺失的小鼠模型未表現出上述病理變化，這些結果表明SHANK3特異性調控靈長類胚胎大腦發育。

ASD基因是否和如何影響大腦發育是ASD領域關注的重大科學問題。之前的研究由于人腦材料樣本的限制，不能直接回答特定ASD基因是否影響人的大腦發育。本項研究為理解ASD的神經病理發生機制提供了新的視野，也揭示了非人靈長類動物模型在研究ASD病理機制中的重要性和必要性。

該研究于7月25日在線發表于《細胞研究》（Cell Research）雜志(DOI： 10.1038/cr.2017.95)，文章題目為Altered neurogenesis and disrupted expression of synaptic proteins in prefrontal cortex of SHANK3-deficient non-human primate。張永清組博士研究生趙暉為本文的**作者，李曉江實驗室博士涂著池為共同**作者。該研究獲得中科院、科技部和國家自然科學基金項目的資助。

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